Papel de MOZ en la diferenciación osteogénica y adipogénica de células madre mesenquimales

MOZ (Monocytic Leukemia Zinc Finger) es un gen que codifica una proteína modificadora de la cromatina, específicamente una Histona Acetil Transferasa  (HAT). Este gen se encuentra frecuentemente translocado en una bajo porcentaje (6’5%) de Leucemias Agudas Mieloblasticas (LAM) de subtipo M4/M5 (FAB). En un porcentaje elevado de estos reordenamientos cromosómicos MOZ se fusiona con otras proteínas tales como CBP o p300 que también poseen actividad HAT. Las proteínas de fusión originadas conservan los dominios de unión a ADN y a nucleosomas presentes en MOZ y por lo tanto serán dirigidas a sitios diana de esta proteína, donde la coexistencia de dos actividades HAT dará lugar a un patrón de acetilación de histonas anómalo que desencadenara, en ultimo termino, la aparición de la LAM. Aunque es cierto que MOZ también puede encontrarse translocado con TIF2, un co-transactivador nuclear que carece de actividad HAT propia, se ha especulado que el origen de la leucemia en este caso concreto es debido a la capacidad de TIF2 para unir CBP, que si tiene actividad histona acetil transferasa (Figura).

 

ANALISIS DEL PAPEL DE MOZ EN LAS DIFERENCIACIÓNES ADIPOGÉNICA Y OSTEOGÉNICA.

 

Para analizar concretamente la importancia de la actividad HAT de MOZ en hematopoyesis, se desarrolló un modelo murino en el que se inactivó específicamente esta actividad catalítica, sin afectar al resto de la funcionalidad de la proteína. Un elevado porcentaje de ratones portadores de esta versión mutada de MOZ (que denominaremos MOZ HAT-/- de ahora en adelante)  mueren antes de alcanzar los tres meses de edad (Perez-Campo et al, Blood 2009). Utilizando este modelo murino, hemos demostrado que la inactivación de la actividad catalítica de esta proteína induce una entrada temprana en senescencia replicativa mediada por un aumento en la transcripción del supresor tumoral p16INK4a en células madre y progenitores hematopoyéticos. Además hemos acumulado importantes evidencias de que el papel de MOZ como regulador de la proliferación celular probablemente no se limita al compartimento hematopoyético, sino que células madre neuronales y fibroblastos de ratón carentes de la actividad HAT de MOZ muestran un fenotipo similar (Perez-Campo et al, Stem Cells 2014) sugiriendo que este mecanismo para salvaguardar la capacidad de proliferación celular de células madre y progenitores, mediado por la actividad HAT de MOZ puede tener un carácter mas general, pudiéndose encontrar en otros compartimentos celulares. De hecho, experimentos previos dónde se analizó la contribución de células madre embrionarias (ES Cells) MOZ Hat-/- a la formación de diferentes tejidos en ratones quimera, indicó que dichas células no son capaces de contribuir a la formación de órganos y tejidos hematopoyéticos (bazo, médula ósea o timo) y a la formación del cerebro, pero además pudimos verificar como dichas células presentaban un contribución pobre o casi nula a la formación de otros tejidos tales como el intestino delgado o el hígado lo que soportaría la idea de MOZ como un regulador general del la proliferación celular. 

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Análisis anatómicos previos de los pocos ratones homocigóticos para la mutación en el docominio catalítico de MOZ  que sobrevivían hasta la edad adulta, sugieren un papel de esta proteína en la formación del tejido adiposo. En este proyecto se investiga cómo afecta la falta de MOZ o de su actividad catalítica (actividad HAT) a la formación de hueso y tejido adiposo.